为此，嘉靖二十八年（1549年），张居正以《论时政疏》首陈“血气壅阏”之一病，继指“臃肿痿痹”之五病，系统阐述了他改革政治的主张。

而这些没有引起明世宗和严嵩的重视。

此后，在嘉靖朝除例行章奏以外，张居正没再上过一次奏疏。

嘉靖三十三年（1554年），张居正因病请假离开京师来到故乡江陵。

休假三年中，他开始游山玩水。在这三年中，张居正游览了许多名胜古迹，使他发现了新的问题，他在《荆州府题名记》中说：“田赋不均，贫民失业，民苦于兼并。”

这一切不禁使他恻然心动，责任感让他重返政坛。

嘉靖三十六年（1557年），张居正回翰林院供职。

他在苦闷思索中渐已成熟，在政治的风浪中，他模仿老师徐阶内抱不群，外欲浑迹，相机而动。

嘉靖四十三年（1564年），张居正进宫右春坊右渝德兼国子监司业，徐阶荐张居正为裕王朱载坖的侍讲侍读。

在裕邸期间，张居正任国子监司业从而掌握了很多将来可能进入官场的人，这为张居正打开了人脉。

嘉靖四十五年（1566年）明世宗去世后，徐阶起草遗诏，引张居正与之共谋。

不久张居正升任礼部右侍郎兼翰林院学士。

月余，与裕王潜邸故讲官陈以勤一起入阁，而张居正为吏部左侍郎兼东阁大学士。

位列次辅

隆庆元年（1567年），张居正以裕王府旧臣的身份，擢为吏部左侍郎兼东阁大学士，进入内阁，参与朝政。

同年四月，又改任礼部尚书、武英殿大学士，他终于在暗暗的较量中“直上尽头竿”了。

入阁以后的张居正正值明王朝流民四散，草译祸起，国家帑藏空虚，用度匮乏之际，并且北方鞑靼进兵中原，制造“庚戌之变”，南方土司争权夺利，岑猛叛乱，“两江震骇”，东南倭寇骚扰沿海，民不聊生。

此外，内阁内部的政治斗争日益白热化。

自嘉靖四十一年（1562年）严嵩倒台后，徐阶继任首辅。

他和张居正共同起草世宗遗诏，纠正了世宗时期的修斋建醮、大兴土木的弊端，为因冤案获罪的勤勉朝臣恢复官职，受到了朝野上下的普遍认同。